Sam Winchester avait coupé tout contact avec sa famille depuis 4 ans, car il ne pouvait plus supporter la vie de chasseur de fantômes imposée par son père depuis le meurtre de leur mère, survenu 22 ans plus tôt dans des circonstances surnaturelles. Il vit désormais une petite vie tranquille avec sa petite-amie Jessica, jusqu'au soir où son grand-frère, Dean Winchester, vient lui demander de l'aide pour retrouver leur père qui a disparu. Mais Sam ne veut pas renouer avec son passé et préfère laisser Dean se débrouiller seul. Lorsque Jessica est tuée chez eux dans les mêmes conditions que sa mère, Sam ne pense plus qu'à se venger, et Dean et lui commencent alors à traquer les forces surnaturelles et à rechercher leur père.